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破解江苏矮人家族百年“诅咒”

时间:2008-6-5 21:19:00  作者:高铭华  来源:新华网  查看:37  评论:0

破解江苏矮人家族百年“诅咒”

破解江苏矮人家族百年“诅咒”
一个四代之家,近百年来神秘出生了9个小矮人


    科学让一切真相大白。经过多年艰苦卓绝的基础研究,南京军区南京总医院专家成功发现并阻截突变遗传基因,终于为“矮人家族”揭去这百年梦魇……

    矮人家族的伤痛,百年梦魇何时去

    2005年夏,苏北的一家三口来到南京军区南京总医院就诊。他们的已出生11个月的孩子身高仅65厘米,相当于正常婴儿6个月大的身高;同时,这个怀抱婴儿的年轻父亲陈力也只有1.37米,比妻子矮一个头。他今年32岁,和妻子李莉都是江苏盐城人。陈力从小就生长缓慢,成人后身材矮小,而且颈短、跛行。

    2004年10月8日,小两口的儿子毛毛出世了,本希望妻子的身高会改变陈家后代矮小的命运,但随着孩子一天天长大,夫妻俩却怎么也高兴不起来。最让他们担心的事情还是发生了——孩子身长明显比正常婴儿短小得多,从出生后第4个月起,就明显没有同龄的孩子“拔长”;而且儿子屁股上的“扇子骨”大小不对称。因为全家另有7个人也和陈力一样有如此怪病,所以这个新出生的家庭成员的点滴变化都让全家担心不已。

    一个家庭里出了9个畸形“矮人”?很有可能是家族遗传性疾病。解放军临床检验医学研究所的崔英霞教授,立刻决定对这一家三口进行抽血检验,而且最好能有全家35口人的血样,以便详细分析,诊断病因。

    随后,崔英霞教授迅速联系了骨科专家,对毛毛的X光片进行读片,专家们经过检查确认,毛毛的确存在骨骼方面异常,将来会出现和父亲同样的跛足!崔教授立刻将此病例向研究所领导报告。“矮人家族”的离奇遭遇,同样引起了解放军临床检验医学研究所所长、中华医学会男科学分会副主任委员、博士生导师黄宇烽教授的高度重视。

    “这个家族疾病比较复杂,应该是个罕见的家族遗传病,还是干脆跑一趟苏北收集资料。”黄教授果断决定,立刻与崔教授、李晓军教授、夏欣一博士等组成专家组,奔赴苏北“矮人家族”调研。

    2005年10月6日,专家组来到了位于盐城城郊的陈家。对于几位专家的专程来访,陈家感激不已,细细地向专家们诉说这百年来家族遭遇的这种怪病。

    原来,全家第一个“矮人”要追溯到陈力的外婆陈何氏。但她老人家已去世,当年到底因何导致她的发病,已无从考证。从她开始,后辈代代都有“矮人”出生,并且跛足、短颈。而今,陈力的孩子既已确诊,他就成了家中的第四代患者,也是第9个小矮人。其他8个患者均身高不到1.38米。

    很久以来,家族中每有孩子出生,全家都分外紧张,每逢祭祖求佛,全家上下最大的祈愿就是生一个健康正常的孩子。有的还被父母带去打生长激素,看能否改善身高,但仍无济于事。这次陈力的孩子出生前,家里惟一学医的陈升更是叮嘱他们去做产前检查,未发现异常,可是孩子依然是个“矮人”。

    昏黄的灯光下,陈升和陈力以及他们的父辈们回忆起家族走过的风雨飘摇的日子,个个泪水涟涟、唏嘘不已。这些年,陈家人为自己的“低人一等”的个头吃足了苦头:人前背后飞短流长,寻找工作屡屡碰壁,谈婚论嫁更是全家的难题。

    这些年来,矮人家族的命运都颇为坎坷。全家只有33岁的陈升是9个“矮人”中最有出息的一个。高中毕业后,他依靠自学取得了行医资格,在城郊开了个诊所。2004年8月,陈升和同学洪梅结婚,但夫妻俩始终没要孩子,毕竟“矮人”怪病的百年梦魇,始终是他们心头挥之不去的阴影。

    2005年10月,当陈力的儿子毛毛再次被确诊后,陈家人聚集起来开过一次家庭大会,全家决定:为了防止小矮人继续降生,陈家今后不再要小孩,免得孩子从降生起,也和他们一样生活在疾病阴影里……

    浩瀚基因终锁定,海峡两岸科学接力

    听完陈家人的倾诉,南京军区南京总医院的专家都沉默了,他们从陈家人悲凉的话语中掂出了沉甸甸的责任。黄教授对陈家老小表示:我们一定竭尽全力,找到困扰你们家族百年的致病基因!

    第二天,专家们用自备的采血仪器和便携式X光机,采集了陈家33口人的血液样本,并拍了每个人全身骨骼的X光片,当晚赶回南京,火速进行研究。

    专家们最先从X光片上发现:陈家的矮人都有股骨头缺失的现象,而陈家刚出生的“矮人”毛毛,在13个月的时候,股骨头依然没能骨化。

    要知道,股骨头最初表现为软骨的形态,随着人的年龄增长,逐渐骨化变硬,成为支撑人体不可缺少的骨骼之一。但如果它始终不能骨化,那么在人行走、站立过程中,自身的重力和摩擦会让它逐渐被磨损,最后就像其他“矮人”的X光片中显示的那样,完全消失。没有了股骨头,就意味着没有了联系身体上下肢骨骼的纽带,走路就很困难了。

    专家们进一步研究发现,陈家矮人脊椎骨的两端没有软骨!正常人的脊柱由29节脊椎骨构成,每节长2厘米左右,两端都有软骨,而陈家矮人脊椎骨两端的软骨都消失了,每节长度只有1.2厘米,29节脊椎骨连成的脊柱,比正常人短了24厘米!这就难怪陈家矮人都如此之矮了。

    2005年12月13日,专家们最终确诊:这是一种罕见的先天性脊柱骨发育不良的疾病,属于常染色体显性遗传病。这一重大发现,为揭开“矮人家族”百年魔偈打开了命运的大门。

    临床诊断明确了,可究竟是哪个遗传基因出了问题呢?为了寻找答案,专家们又开始在实验室里没日没夜地工作……

    当今世界,人类已经发现的基因有近4万个,从众多遗传基因中寻找、比对致病基因,无异于大海捞针,对研究者来说简直就是一次体力和精神上的炼狱!而且这种遥遥无期的探索研究,所需的巨额花费,也是一般研究机构难以承受的,而且因取得成功的几率很小,在以临床医疗为主的综合性医院,开展基因研究的很少。

    考虑到陈家人的经济状况,研究所免去了近15万元的医疗费用,使得专家们探索致病基因的研究得以顺利进行。

    经费虽然有了着落,但基础研究的“浩瀚工程”同样压得人喘不过气来。从此,临床检验医学研究所的灯彻夜长明……

    2006年9月7日,一个叫做COL2A1的基因进入了专家们的视野。

    在对陈家人进行连锁分析时发现,凡是“矮人”都携带了一条相同的12号染色体,正常人却没有携带。近万条相关基因的排查比对中,崔英霞教授发现了这个“嫌疑”基因——COL2A1!

    专家们进一步研究发现,在多个和骨骼有关的基因中,COL2A1基因不仅与股骨、脊柱、软骨发育关系密切,同时还可能影响到听力、视力等多个器官。于是,专家们的推测共同指向一个目标:极有可能是COL2A1基因的突变,导致了“矮人家族”的百年悲剧!这一刻,宛如在沙漠中迷途已久、干涸不已的人,突遇一汪甘洌的清泉,这项发现给研究带来新的曙光!

    虽说取得了很大突破,但接下来的研究又陷入新的困顿。既然COL2A1基因是家系疾病的候选基因,就要对这个基因进行测序,那么如何对这个由54个外显子组成的大基因进行快速测序呢?

    在20世纪人类科学历程中有三大研究计划将永垂史册,它们分别是曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划和被誉为生命科学登月计划的“人类基因组计划”。前两项计划都已取得了成功,而“人类基因组计划”至今仍在进行,基因测序是人类“生命之书”中最长、最难破解的一章。

    工作既已到这一步,可以说进退两难,因为若是这项工作完成不了,致病的突变基因就仍然无法确定,异变基因的排序就无法得知,进一步的基因诊断就无从谈起,专家们前面所做的工作也将全部付之东流。

    一年过去了,基因测序仍毫无进展。

    2006年11月,来自海峡彼岸的一篇学术研究文章,突然让专家们眼前一亮。

    发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal ofMedicine)上的一篇《关于COL2Al基因突变研究》的论文,立刻引起了南京军区总院专家们的关注。这篇文章对COL2AI基因突变导致遗传性疾病的深层机理,作了深入的研究,得到业内人士的高度评价。

    那么,如果能取得这篇论文相关基因测序的实验要素(包括实验引物、序列及反应条件),COL2A1基因的测序工作就能在短时间内迅速实现。

    然而,做一个基因突变的实验研究,往往可能耗费一个研究者毕生的精力,那个素不相识的科学家愿将自己的生命之作轻易拱手相让吗?

    抱着试一试的心理,专家们连夜详细整理陈家人的资料,包括已经形成的对致病基因的研究推断材料,捆成一个大包裹,邮寄给远在台湾的论文作者——台湾阳明大学基因组研究所蔡世峰教授。

    没想到半个月后,一个振奋人心的好消息从宝岛台湾传来:论文研究专家组的主要成员蔡世峰教授和刘郁芬博士,对陈家人的遭遇深感同情,也对内地专家的研究推测高度认可,同意协助内地专家做好相关基因测序工作。

    很快,台湾方面就邮来了COL2A1基因突变所有的实验要素,这使测序工作得以快速、顺利地完成。

    产前基因检测,矮人家族重获新生命

    2006年12月,在研究进入白热化阶段时,专家们获悉,陈力的表妹怀孕了。为了让“矮人家旅”的悲剧不再上演,专家们日以继夜加速基因测序的进程。

    研究不断证明着专家们的推测:在对COL2A1基因的54个外显子和启动子区域洲序时,专家们发现,陈家矮人患者的第23外显子的1510位置上发生“鸟瞟呤”到“腺嘌呤”的转换,致使第504个氨基酸由“甘氨酸”突变为“丝氨酸”。而陈家的健康者以及随机测序的无血缘关系的50名健康者,同一基因均无此改变。至此,研究更进了一步。

    2007年1月23日,经过近两年的艰苦研究,“矮人家族”可疑致病基因测序工作终于圆满完成。最终的研究结果表明:COL2A1基因的突变,正是“矮人家族”家系疾病的分子机制,这一致病基因的排序,也已被专家们顺利掌握。

    同时,一年前对患病婴儿毛毛的基因检测结果,也再次印证了专家们的发现。检查显示:患儿的病变,正在逐渐重复与家族中其他病人相同的突变,出生22个月以后,患儿的股骨头继发骨化中心仍未出现,椎体扁平。这种病变与家族中其他病人所患疾病完全相同,诊断为先天性脊柱骨骺发育不良(SEDC)。这是一种罕见的常染色体显性遗传疾病,主要累及脊柱和股骨近端,严重致残。至此,给“矮人家族”带来百年梦魇的秘密终于真相大白!

    专家们认为,虽然现在我们已经无从得知,当初陈家第一个“矮人”为何会携带异常的COL2A1基因,但这个偶然,在随后的几代中,以50%的几率决定是否被遗传。当今世界,在分子生物学技术建立之前,还无法鉴定基因的分子缺陷,只能通过缺陷基因所导致的表型症状来汉别,或根据缺陷基因所引起的生化异常的测定做出诊断。因此,现今的医学条件,还无法对“矮人家族”致病基因进行修复和预防;这种遗传病一旦发生,基本是不可避免和逆转的。

    当前惟一的方法,就是帮助这些矮人,生下不携带致病基因的健康孩子,从根源上斩断“矮人”的世代相传。对遗传高危妊娠,基因诊断可以在胎儿出生前进行(即产前诊断),这对于减少遗传病患儿的出生具有重要价值,也是目前对大多数尚没有理想治疗疗法的遗传病最有效的预防措施。

    为了彻底帮助矮人家族,专家们决定为他们建立一个产前检测网络,今后陈家如有人受孕,那么就在第一时间到医院来接受DNA基因检测,如果胎儿从亲体获得了致病基因,那么立即终止妊娠,以免再次产下有遗传疾病的婴儿。

    2007年1月26日,第一个接受产前检查的,就是陈家的矮人吴艳。不幸的是,经过B超引导抽取羊水检测DNA后,确认胎儿携带致病基因。专家们又经B超观察了两个月后,确认胎儿的身长比例的确有问题,为了避免悲剧再次发生,专家建议终止妊娠。引产后的胎儿,经影像学检查证实:同样患有先天性脊柱骨骺发育不良。

    第二个接受检查的是陈力的表哥陈升,这一次,他们得到了满意的结果。陈升的妻子洪梅于2007年2月8日确定怀孕,4月23日接受了产前基因检查,结果显示胎儿没有携带致病基因,一切正常。在产前基因诊断协助下,2007年11月,矮人家族终于生下了一个健康的孩子,身长53cm,健康状况良好。

    初为人父的陈升,喜悦和欢欣写在他的脸上。“以后,我的孩子终于可以不再经历我们家族百年来曾经遭受的那些苦难了!”他长舒了一口气。

    2007年11月22日记者又欣慰地得知,吴艳再次怀孕,在产前基因诊断下得知:这次是个健康的孩子!

 


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